Taruhan Tinggi untuk Terapi Gen

Kathy High tidak tidur nyenyak akhir-akhir ini. Seorang penderita insomnia kronis, ahli hematologi University of Pennsylvania sekarang mendapat lebih sedikit istirahat dari biasanya. Alasannya? Menekankan. Terapi gen yang tinggi.



di google kami percaya

Ini bukan masa yang mudah bagi High dan peneliti lain yang mencoba menyembuhkan pasien dengan DNA. Beberapa ratus meter dari kantor High's Children's Hospital of Philadelphia, di rumah sakit utama Penn, Jesse Gelsinger yang berusia 18 tahun meninggal September lalu setelah menerima terapi gen untuk kelainan hati yang langka. Kematian remaja tersebut mendorong pencarian jiwa yang sangat publik oleh komunitas terapi gen dan pengawasan ketat oleh Food and Drug Administration. Pada bulan Januari, FDA menunda semua uji coba manusia dari Institut Penn untuk Terapi Gen Manusia, termasuk yang Gelsinger secara sukarela, ditahan tanpa batas waktu.

Fiber Optik ke Rumah

Kisah ini adalah bagian dari edisi Maret 2000 kami





  • Lihat sisa masalah
  • Langganan

Lebih diam-diam, dan bahkan sebelum kematian Gelsinger, perusahaan swasta yang dulu antusias telah mundur dari terapi gen. Perusahaan obat Swiss Novartis menghentikan proyek terapi gen andalannya, untuk tumor otak, pada tahun 1998. Pembangkit tenaga listrik biotek Chiron hampir menghilangkan penelitian terapi gen in-house baru tahun lalu. Dari 14 perusahaan biotek yang mensponsori uji coba terapi gen pada tahun 1995, setengahnya tidak lagi ada sebagai perusahaan independen, dan harga saham sebagian besar yang selamat telah merana.

Didorong oleh logika garis bawah, banyak perusahaan telah memutuskan bahwa lebih masuk akal untuk berinvestasi dalam strategi obat yang telah terbukti daripada dalam pengobatan yang sangat eksperimental yang sejauh ini tidak menghasilkan penyembuhan yang pasti. Pada konferensi November lalu, Inder Verma dari Salk Institute-seorang peneliti terkemuka di bidang yang dicirikan keberhasilan terapi gen hingga saat ini hampir tidak ada. Tetapi Verma, High dan banyak rekan mereka telah memilih untuk bertahan meskipun ada pengawasan publik dan industri yang dingin. Satu motivasi: Mereka sedang mengerjakan perawatan genetik untuk hemofilia dan mereka percaya bahwa penyakit ini mungkin yang pertama disembuhkan dengan terapi gen.

Untuk bidang terapi gen, ada banyak hal yang bergantung pada hasil penelitian hemofilia. Jika ada obatnya, mekarnya—dan investasi perusahaan—mungkin akan kembali. Jika gagal, seluruh perusahaan bergerak selangkah lebih dekat ke jalan buntu. Berbicara kepada sekelompok kecil rekan kerja yang kelelahan selama pertemuan tahunan American Society for Gene Therapy Juni lalu, presiden Jim Wilson, direktur Institut Penn untuk Terapi Gen Manusia, menangkap suasana saat itu. Taruhannya sangat tinggi, kata Wilson. Untuk sekali ini saya mungkin mengatakan apa yang saya benar-benar pikirkan: Saya berharap kepada Tuhan ini berhasil.



tak tergoyahkan

Ayah Kathy High pernah berpikir dia akan menjadi ilmuwan yang lebih baik daripada dokter, katanya, karena kesannya bahwa saya panik dalam menghadapi bahaya. Itu pernyataan yang berlebihan, klaim Tinggi, dan bahkan ketika rekan-rekannya di jalan menghadapi penutupan yang diberlakukan FDA, masih berlaku saat TR mulai menekan, dia tidak mundur. Dia memiliki beberapa alasan untuk bertahan. Untuk satu hal, dia menggunakan sistem pengiriman terapi gen yang lebih aman, atau vektor, daripada yang membunuh Gelsinger. Dan penyakit yang dia coba sembuhkan-hemofilia-lebih umum dan tidak rumit untuk diobati secara genetik daripada Gelsinger.

dampak lingkungan pertanian organik

High bekerja dalam kemitraan dengan Alameda, Avigen yang berbasis di California, dan ahli genetika Stanford Mark Kay, dan mereka memiliki banyak persaingan. Dua perusahaan biotek lainnya, Transkaryotic Therapies (TKT) dari Cambridge, Mass., dan Emeryville, California's Chiron, juga telah meluncurkan uji klinis untuk menguji versi terapi gen hemofilia mereka sendiri. Setidaknya empat perusahaan biotek lainnya telah menunjukkan minat untuk mengikuti perlombaan.

Terapis gen melihat hemofilia sebagai penyakit yang penyembuhannya akan mulai membenarkan miliaran yang dicurahkan untuk penelitian, menarik investasi swasta baru, memenuhi hype dan menghilangkan stigma kegagalan. Keberhasilan semacam itu akan berdampak besar, kata Joe Glorioso, direktur pusat terapi gen Universitas Pittsburgh, setidaknya di komunitas investasi, tentang apakah kita harus mendukung bioteknologi semacam ini atau tidak. Selain menebus ladang, penyembuhan untuk hemofilia akan terlambat tetapi hanya hadiah untuk populasi pasien yang telah menderita rasa sakit yang hebat selama 20 tahun terakhir.



Hemofilia adalah kelainan pendarahan bawaan yang menimpa laki-laki hampir secara eksklusif. Ini disebabkan ketika gen untuk salah satu dari dua faktor pembekuan protein, faktor VIII atau faktor IX, rusak atau hilang. Kebanyakan penderita hemofilia—sekitar 17.000 di Amerika Serikat saja—mengobati pendarahan mereka dengan menyuntikkan faktor konsentrat yang terbuat dari produk darah atau dengan rekayasa genetika. Selama awal 1980-an, produk darah yang terkontaminasi HIV menghancurkan komunitas hemofilia. Enam puluh persen dari keluarga kami memiliki seseorang yang meninggal atau menderita AIDS dari bahan yang ditransfusikan, kata spesialis hemofilia Pusat Medis Mt. Sinai New York Lou Aledort.

John Lanzon, seorang teknolog medis berusia 52 tahun di Detroit, adalah tipikal generasi penderita hemofilia. Lanzon berjalan dengan pincang, warisan dari operasi penggantian lutut ganda, dan sikunya menyerupai kayu apung yang keriput. Itu karena orang dengan hemofilia tidak berdarah tak terkendali dari luka tetapi cenderung berdarah ke persendian mereka, yang menderita kerusakan jangka panjang, sebagian dari enzim yang memecah darah. Faktor yang terkontaminasi memberi Lanzon hepatitis B dan C, serta HIV, meskipun ia belum mengembangkan AIDS. Praktik penyaringan darah dan perlakuan panas yang lebih baik, bersama dengan rekayasa genetika, telah membuat perawatan saat ini aman, tetapi hampir tidak ideal. Faktor akan menghentikan pendarahan, kata Lanzon, tetapi tidak akan melakukan apa pun untuk peradangan dan rasa sakit.

Karena faktor pembekuan sangat mahal (lebih dari .000 per dosis), kebanyakan orang dengan hemofilia, termasuk Lanzon, mengobati diri mereka sendiri hanya setelah pendarahan dimulai. Perawatan pencegahan adalah beban yang menyakitkan bagi anak-anak. Menambahkan salinan baik dari gen yang rusak, jika berhasil, akan menempatkan aliran faktor pembekuan yang konstan ke dalam darah dan menghilangkan pendarahan sama sekali. Daripada hanya berfungsi sebagai paliatif, itu akan menjadi obat. Perawatan tunggal yang akan menjaga anak laki-laki dari rasa sakit atau cacat sendi permanen, kata ahli hematologi Rumah Sakit Anak Philadelphia Katie Manno, dokter yang bertanggung jawab untuk memberikan perawatan eksperimental High kepada pasien, akan sempurna.

Seorang Tentara Salib yang Tidak Mungkin

Sepintas, High tampaknya adalah orang yang tidak mungkin menanggung harapan pasien dan peneliti untuk penyembuhan hemofilia. Dia seorang wanita kecil berpakaian rapi yang keramahannya yang menawan dan diksi Carolina Utara yang menyenangkan membuatnya mudah diremehkan. Tidak ada sedikit pun nada merendahkan dalam suaranya—sesuatu yang langka pada seorang dokter dengan perawakannya. Tapi dia adalah wanita yang kuat yang telah menjadikannya bagian dari musuh di antara rekan kerja dan pesaing. Dia jujur, dia mengatakan apa yang dia yakini, dan orang-orang tidak ingin mendengar kebenaran, kata Lou Aledort.

High telah tanpa henti mengejar terapi gen untuk hemofilia selama lebih dari satu dekade. Pada akhir 1980-an, ketika dia menjadi anggota fakultas junior di University of North Carolina, labnya mengkloning gen faktor IX anjing. Setelah dia meninggalkan UNC, High melanjutkan eksperimen dengan koloni anjing hemofilia universitas. Perawatan anjing yang berhasil oleh timnya adalah salah satu alasan para peneliti berpikir terapi gen hemofilia mungkin berhasil pada manusia.

Alasan lain adalah bahwa gen faktor pembekuan baru hanya perlu menemukan jalannya ke dalam jumlah sel yang relatif kecil untuk membuat perbedaan bagi pasien. Hanya 1,5 persen dari faktor tingkat normal yang akan sangat mempersingkat episode perdarahan, dan 5 persen harus secara efektif menyembuhkan. Terlebih lagi, protein hanya perlu masuk ke aliran darah, bukan organ atau jaringan tertentu, untuk melakukan tugasnya.

Akhirnya, mengetahui apakah perawatan itu berhasil-atau tidak-tidak akan sulit. Ambil saja sampel darah, pisahkan plasma dari sel darah merah, dan jalankan tes pembekuan sederhana. Masalah besar dengan penyakit lain yang peneliti coba obati dengan terapi gen, seperti cystic fibrosis, adalah hampir tidak mungkin mengukur kadar protein normal secara akurat, dan perbaikan gejala mungkin tidak terlihat selama bertahun-tahun. Dalam hal ini, hemofilia itu mudah, kata High: Yang harus kita lakukan hanyalah mengambil darah.

siapa yang menemukan lubang hitam?

Namun, pembacaan yang jelas seperti itu berarti kegagalan akan terlihat jelas bersamaan dengan kesuksesan. Dan itu hanya salah satu hal yang membuat High up di malam hari. Dia resah, misalnya, atas kebocoran data yang terlalu dini, dan khawatir para reporter akan salah mengartikan fakta mereka. Dia juga bertanya-tanya apakah dia harus menghabiskan lebih banyak waktu dengan ketiga anaknya. Tetapi ketika dia melihat seorang ahli bedah menyuntikkan dosis pertama vektornya ke paha pasien Juni lalu, kecemasannya berubah (setidaknya untuk sementara) menjadi lega: Tidak ada hal buruk yang terjadi.

Segar bugar?

Ketiga uji coba hemofilia manusia yang melibatkan 21 pasien saat TR pergi ke pers-terutama uji keamanan. Tapi tekanan kuat untuk menunjukkan bahwa terapi gen berhasil telah mendorong perusahaan yang terlibat untuk memutar cerita sebaik mungkin. Juni lalu, Chiron mengizinkan The Washington Post untuk mewawancarai seorang pasien, yang mengatakan kepada reporter bahwa mimisan berakhir lebih cepat dari biasanya. Penyelidik utama percobaan TKT, ahli hematologi Harvard David Roth, mengatakan kepada TR bahwa tidak hanya tidak ada pasiennya yang mengalami efek samping yang signifikan, tetapi setidaknya dalam satu kasus, tampaknya ada penurunan perdarahan spontan. Namun, Roth menekankan bahwa masih terlalu dini untuk menarik kesimpulan.

Avigen membuat percikan terbesar. Siaran pers bulan Desember mengumumkan bahwa tiga pasien pertama memiliki aktivitas faktor IX dan membutuhkan dosis faktor yang dapat disuntikkan lebih sedikit daripada yang mereka miliki sebelum percobaan. Aledort dari Pusat Medis Gunung Sinai melihat data tersebut pada awal Desember. Meskipun sangat antusias, dia menemukan hasilnya jauh dari meyakinkan. Saya pikir terlalu dini untuk mengatakan ini adalah jawabannya, katanya. Satu pasien, misalnya, memang menghasilkan tingkat terapeutik faktor IX-tetapi tingkat itu kemudian turun. Adapun pasien yang membutuhkan lebih sedikit faktor setelah perawatan, pertanyaannya adalah, apakah ini efek plasebo, atau itu nyata? kata Aledort. Bagaimana sih ada yang tahu itu belum? Juri akan keluar untuk sementara waktu. Jika Anda benar-benar menjalani satu tahun, bahkan enam bulan, dengan tingkat [faktor] yang konsisten, saya akan mengatakan itu berhasil, kata Aledort.

Dan meskipun tidak ada efek buruk yang nyata dalam enam bulan pertama pengobatan, itu tidak berarti tidak akan pernah ada. Salah satu bahaya terbesar adalah antibodi penghambat, atau inhibitor. Kata itu sendiri membuat para penderita hemofilia ketakutan. Secara keseluruhan, sekitar 20 persen akan, pada titik tertentu, mengembangkan inhibitor yang mencegah faktor bekerja. Faktor dosis besar seringkali dapat mengatasi antibodi ini, tetapi orang dengan inhibitor cenderung lebih menderita dan meninggal lebih awal daripada mereka yang tidak menggunakan inhibitor. Karena risiko perdarahan, operasi menjadi tidak mungkin, kata Aledort, dan trauma tidak jarang menyebabkan kematian.

baterai solid state kuantumscape

Penyembuhan atau Bencana?

Pada pertengahan musim panas, uji coba High dan uji coba Chiron akan selesai. (TKT rencananya selesai akhir tahun.) Hasil yang ditunggu-tunggu. Seperti yang dikatakan Jim Wilson kepada para peneliti hemofilia pada pertemuan American Society for Gene Therapy bulan Juni: Dunia menyaksikan apa yang kalian lakukan, dan apa yang terjadi dalam uji klinis.

Obat untuk hemofilia bisa menggembleng terapi gen. Ini akan menjadi dorongan luar biasa di lapangan, terutama mengingat peristiwa negatif yang terjadi baru-baru ini, kata peneliti Universitas Michigan Jeff Chamberlain, yang bekerja pada distrofi otot Duchenne. Pencapaian tersebut tidak hanya akan meningkatkan moral, kata Chamberlain, tetapi juga dapat menarik peneliti yang cerdas ke lapangan dan membantu mempromosikan teknologi di seluruh spektrum penyakit. Analis industri setuju. Ini akan menjadi salah satu langkah pertama menuju validasi terapi gen sebagai protokol pengobatan, kata Anthony Shimkin dari Wedbush Morgan Securities di Los Angeles. Tetapi sisi lain dari skenario ini adalah bahwa kegagalan pada hemofilia—mengingat semua keuntungan penyakit ini—bisa semakin menggoyahkan kepercayaan pada terapi gen. Ini akan menjadi masalah besar, kata analis biotek Al Rauch dari First Union Securities di Chicago, karena Anda tidak dapat benar-benar memikirkan alasan bagus mengapa itu tidak berhasil. Kekecewaan pada hemofilia, kata Rauch, akan menunjukkan bahwa orang memiliki pemahaman yang sangat sedikit tentang cara kerja [terapi gen].

Mungkinkah itu menghentikan seluruh lapangan? Saya pikir itu kemungkinan, kata Shimkin. Tapi dia cepat menekankan bahwa terapi gen akan bertahan terlepas dari hasil uji coba hemofilia: Ini tidak akan menjadi kasus, 'terapi gen tidak ada di sini untuk tinggal,' seperti 'mari kita kembali ke papan gambar.'

Keberhasilan atau kegagalan terapi gen pada hemofilia dapat diketahui dalam beberapa bulan, tetapi beberapa pertanyaan tidak akan terjawab selama bertahun-tahun. Akankah gen baru, yang secara acak bersarang di kromosom sel, memicu kanker? Apakah itu akan masuk ke sel germinal (dalam hal ini sperma) dan diteruskan ke anak-anak? Itu bisa menjadi bencana besar, karena setiap sel dalam tubuh akan mewarisi gen asing. Biasanya, sel secara selektif menekan ekspresi banyak gen, membuatnya tidak aktif, tetapi gen baru, karena cara direkayasa, akan diaktifkan di mana-mana. Hiperaktif seperti itu bisa menghancurkan janin yang sedang berkembang, kata peneliti terapi gen Jon Gordon dari Mt. Sinai Medical Center.

Sebagian besar peneliti yang bekerja dengan vektor virus menganggap risiko ini minimal. (Laboratorium High menemukan bahwa vektor Avigen berhasil masuk ke dalam testis kelinci, tetapi bukan sperma mereka.) Namun, kematian mengejutkan Jesse Gelsinger menunjukkan bagaimana vektor yang umumnya dianggap aman dapat memberikan kejutan yang buruk. Kami belum terlalu mahir dalam mengontrol apa yang kami lakukan saat memberikan vektor ini, kata Gordon. Distribusi biologis mereka, nasib mereka, dan bagaimana mereka berperilaku in vivo-kami memiliki banyak pengetahuan yang belum diperoleh di sana.

Pada akhir tahun, ketika uji coba terakhir ini selesai, lebih dari 30 pasien hemofilia akan menghadapi risiko yang sebagian besar tidak diketahui. Mereka sangat berani, kata Kathy High. Selain keamanan, apakah terapi gen akan berhasil? High yakin dia akan melakukannya, terutama pada dosis yang lebih tinggi yang direncanakan untuk akhir percobaan. Tapi bagaimana jika inhibitor berkembang-atau lebih buruk? Jika ada kematian pada penderita hemofilia, itu akan membuat keadaan mundur satu dekade, kata ahli hematologi dari University of North Carolina Gilbert White.

Tinggi, seperti biasa, tetap waspada terhadap tanda-tanda masalah—bahkan dalam kue keberuntungan yang datang dengan makan malam Cina yang dia suka pesan. Yang baru-baru ini tampak tidak menyenangkan: Ketika segala sesuatunya berjalan dengan baik adalah waktu untuk bersiap menghadapi bahaya.

bersembunyi

Teknologi Aktual

Kategori

Tidak Dikategorikan

Teknologi

Bioteknologi

Kebijakan Teknologi

Perubahan Iklim

Manusia Dan Teknologi

Bukit Silikon

Komputasi

Majalah Berita Mit

Kecerdasan Buatan

Ruang Angkasa

Kota Pintar

Blockchain

Cerita Fitur

Profil Alumni

Koneksi Alumni

Fitur Berita Mit

1865

Pandangan Ku

77 Jalan Massal

Temui Penulisnya

Profil Dalam Kemurahan Hati

Terlihat Di Kampus

Surat Alumni

Berita

Pemilu 2020

Dengan Indeks

Di Bawah Kubah

Pemadam Kebakaran

Cerita Tak Terbatas

Proyek Teknologi Pandemi

Dari Presiden

Sampul Cerita

Galeri Foto

Direkomendasikan